Leki off label: odpowiedzialność spada tylko na lekarzy

Zdaniem ekspertów trudno o prostą receptę na te dylematy, dodatkowo zaś wielu lekarzy i pacjentów nie zdaje sobie sprawy z konsekwencji eksperymentów medycznych. Nie zawsze są też przy nich spełnione wszystkie prawne wymogi - jak pisemna zgoda pacjenta. Ponadto poważnym problemem, zwłaszcza w Polsce, jest brak systemu raportowania skutków ubocznych i skuteczności off label.

O tym, czy zastosować lek poza wskazaniami rejestracyjnymi, zawsze decyduje lekarz i to na niego spada cała odpowiedzialność za ewentualne skutki uboczne dla pacjenta. W niektórych przypadkach jednak może się czuć pewniej dzięki rekomendacjom Agencji Oceny Technologii Medycznych (AOTM).

- Przy każdej analizie problemu zwracamy dużą uwagę na kwestie bezpieczeństwa. W ramach oceny produktów leczniczych szczególny nacisk kładziemy na systematyczny przegląd doniesień naukowych. Analiza kliniczna powinna być oparta na wynikach badań RCT o wysokiej wiarygodności, uzupełnionych o dane z badań obserwacyjnych, dobrze zaprojektowanych rejestrów klinicznych oraz działań niepożądanych sprawozdawanych w ramach raportów o bezpieczeństwie - relacjonuje Elżbieta Jaworska z AOTM.

Dodała, że jeśli chodzi o preskrypcję, jest możliwość finansowania świadczeń z zastosowaniem leków poza wskazaniami rejestracyjnymi, czego najlepszym przykładem jest chemioterapia niestandardowa.

- Generalnie agencja ocenia produkty lecznicze na zlecenie ministra zdrowia, to on wskazuje problem decyzyjny, do którego mamy się odnieść - mówi Jaworska.

W związku z porządkowaniem koszyka świadczeń gwarantowanych przez resort zdrowia do agencji trafia wiele zleceń, w tym dotyczących oceny leków off label.

- Każdy taki wniosek wymaga zebrania pełnej informacji, w tym oceny efektywności klinicznej, ekonomicznej oraz wpływu decyzji na system ochrony zdrowia. Te informacje są każdorazowo opiniowane przez Radę Konsultacyjną AOTM, a następnie rekomendacja prezesa wraz z uzasadnieniem trafia do resortu zdrowia - tłumaczy Elżbieta Jaworska. - Wydanie rekomendacji nie jest dla regulatora wiążące.

Gorący spór rozgorzał wokół tego, czy decyzję o stosowaniu leków off label można podejmować z powodów ekonomicznych, gdy lek jest mniej bezpieczny, ale tańszy.

- Wszystko zależy od kontekstu danego problemu. Decyzja nie zawsze jest oczywista, brane są też pod uwagę aspekty etyczne i społeczne. Jednak analiza skuteczności i bezpieczeństwa zawsze jest bardzo istotna - mówi przedstawicielka AOTM.

- Od dłuższego czasu w fundacji zajmujemy się tym zagadnieniem i zabiegamy o to, by wzrosła świadomość prawna personelu medycznego, zwłaszcza lekarzy, którzy przepisują leki poza wskazaniami - mówi Katarzyna Sabiłło, prezes Fundacji Lege Pharmaciae.

Jak podkreślała, powinniśmy pamiętać, że pojęcie "off label", tłumaczone w Polsce zwykle jako "poza wskazaniami", jest prawnie szersze i oznacza stosowanie leku w sposób nieopisany w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL). Może to być np. stosowanie leku w innych grupach wiekowych niż wskazane przez producenta. Najlepszym przykładem są leki stosowane w leczeniu nadciśnienia w szpitalach dziecięcych.

- W Charakterystyce Produktu Leczniczego większości leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia nie ma informacji o dawkowaniu u małych dzieci. Jest tam jedynie informacja o stosowaniu i odpowiadającym mu dawkowaniu u ludzi dorosłych, które zostało określone na podstawie wyników badań klinicznych. Jest bardzo mało prawdopodobne, aby dzieci jako grupa wiekowa zostały oficjalnie zarejestrowane i wprowadzone do ChPL. Zgodnie bowiem z obowiązującymi wytycznymi dla badań klinicznych nie jesteśmy w stanie w wielu przypadkach spełnić ich kryteriów, np. właśnie z powodu zbyt małej grupy pacjentów. W takim przypadku lekarze pediatrzy, podając dzieciom leki, stosują je właśnie poza wskazaniami. Nowa ustawa refundacyjna przewiduje rozwiązanie umożliwiające sfinansowanie terapii poza wskazaniami, ale tylko przy braku innych procedur medycznych - mówi Katarzyna Sabiłło.

- Stosując lek poza wskazaniami, lekarz zdejmuje z firmy odpowiedzialność na zasadzie ryzyka i odpowiada już sam na zasadzie winy. Niewiele osób zdaje sobie z tego sprawę - twierdzi Katarzyna Sabiłło.

A Paulina Kieszkowska-Knapik, przewodnicząca rady nadzorczej Fundacji Lege Pharmaciae oraz partner w Kancelarii Baker & McKenzie, podkreśla, że off label to wyjątek od reguły, z którego można korzystać tylko wtedy, gdy brak jest innej metody leczenia.

- Nie można rozszerzać tej koncepcji. Na przykład niższa cena nie usprawiedliwia rezygnacji z leczenia lekiem o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa na rzecz leku nieprzebadanego w danym stanie klinicznym - podkreśla.

Rejestracja leku to swego rodzaju umowa producenta z lekarzami i pacjentami: za co producent odpowiada, jak i kiedy z leku należy korzystać. Gdy wskazania nie ma, właściwie każdorazowo lekarz musi uzyskać pisemną zgodę pacjenta. Powinien mieć też, co do zasady, zgodę komisji bioetycznej, bo stosowanie leku poza wskazaniem to eksperyment.

- Medycznie powinna więc istnieć wyższa konieczność, by można było ominąć wyznaczone przez rejestrację leku ścieżki jego stosowania - mówi Paulina Kieszkowska-Knapik.

Zdaniem prawników częste stosowanie leków off label rozmywa wręcz ideę ich rejestracji. A Małgorzata Pacholec, prezes Retina AMD Polska, przedstawiła pismo z Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, w którym urząd jednoznacznie odpowiada, że "produkty lecznicze powinny być stosowane zgodnie ze wskazaniami, a za ich odmienne użycie odpowiada lekarz".

Podobnego zdania była większość ekspertów.

- To nie jest furtka do oszczędności, bo lek może być groźniejszy od choroby. Biznes zaprowadzi nas w ślepą uliczkę - mówi dr Leszek Borkowski, były szef Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, teraz doradzający szpitalom w zakupach leków.

Jak podkreśla, w czasie rejestracji dla danej jednostki chorobowej i grupy klinicznej badana jest relacja korzyści do ryzyka. A przy off label takiej wiedzy nie mamy.

- Oczywiście w sytuacjach, gdy nie ma alternatywy, lekarz sięga po leki off label, i dobrze. Ale stosowanie musi być ograniczone do precyzyjnie określonych przypadków klinicznych - mówi Borkowski.

Jego zdaniem np. na poziomie resortu zdrowia przydałyby się zespoły robocze rozpatrujące stosowanie leków off label w określonych dziedzinach.

Zupełnie innego zdania jest krajowy konsultant do spraw okulistyki, prof. Jerzy Szaflik. Jego zdaniem kwestie biznesowe mają jednak znaczenie, bo często to od nich zależy, ilu pacjentom będzie można podać lek.

- Każde podanie off label wiąże się z ryzykiem. Już manipulowanie na oddziałach dawką leczniczą, na przykład dzielenie jej na dwóch pacjentów, nie powinno być dopuszczalne. Ale wiadomo, że do tego dochodzi, bo szuka się oszczędności - mówi prof. Paweł Mazurek z Polskiego Towarzystwa Farmakologicznego.

Eksperci zastanawiali się, czemu ten problem w ogóle powstał, czy firmy nie wiedzą, czy nie chcą reagować na to, że lek jest stosowany poza wskazaniem. Prawdopodobnie nie chcą zbierać dowodów, przechodzić kolejnych bardzo kosztownych badań pod kątem rozszerzenia zakresu stosowania leku. W USA około 15 proc. wszystkich sprzedawanych leków to produkty stosowane poza wskazaniami. Co więcej, wiele firm już w reklamach leków mija się z ich charakterystyką leczniczą, zalecają stosowanie poza wskazaniem. Koncerny farmaceutyczne płacą za to wysokie kary, ale i tak uznają to za bardziej opłacalne niż przebadanie specyfików.

- Stosowanie leków poza wskazaniem wymuszane jest też czasem przez pacjenta, jego bliskich, a nawet media, bo w przypadku chorób onkologicznych chodzi o walkę o życie. Pacjent chwyta się każdej możliwości - mówi Izabela Lemańska z Polskiej Unii Onkologii.

Najgorętszą dyskusję wywołał temat stosowania poszczególnych leków i to nie z powodów medycznych, lecz w związku z niższą ceną. Według większości uczestników debaty do takich sytuacji nie powinno dochodzić. Ale nie wszyscy byli w tej sprawie zgodni.

- Bywają sytuacje wyjątkowe, które trzeba brać pod uwagę. Zdarza się, że lek jest równoważny, ale nie jest rejestrowany w danym wskazaniu, bo firmie się to nie opłaca - mówi prof. Jerzy Szaflik.

Podkreśla, że lekarza nie można zmusić, by taki produkt stosował poza wskazaniem, nawet gdy lek jest porównywalny, ale tańszy.

- Oddzielić biznesu od leku się nie da, bo mamy określoną pulę pieniędzy na leczenie. Przykładem jest sytuacja w okulistyce, gdzie mamy jeden znany i stosowany od lat lek, avastin, oraz drugi, nowy lucentis, który jest fragmentem avastinu - opowiada prof. Szaflik. Producent lucentisu dostosował lek do potrzeb okulistyki i wykonał kosztowne badania jego skuteczności i bezpieczeństwa. Jego preparat ma więc udowodnione działanie, bezpieczniejsze opakowanie, ale jest kilkakrotnie droższy.

Zdaniem prof. Szaflika tańszy preparat jest w większości państw bardziej popularny niż sprawdzony, ale droższy lucentis. Jednak avastin to lek zarejestrowany wyłącznie w kilku wskazaniach onkologicznych, zaprojektowany do podawania dożylnego. Zupełnie inne standardy obowiązują przy produkcji leków podawanych bezpośrednio do wnętrza gałki ocznej. Nie można więc obu leków traktować jako zamienniki.

- Skuteczność avastinu w okulistyce potwierdziły ostatnio zrandomizowane badania i wynika z nich w sposób jednoznaczny, że różnice między lekami są żadne - uważa jednak prof. Szaflik.

Jego zdaniem przy ograniczonym budżecie NFZ wybór tańszego leku dałby szansę na leczenie większej liczby pacjentów w ramach tych samych wydatków. Dlatego wystąpił do resortu zdrowia o umożliwienie refundowania avastinu w okulistyce.

Z tą tezą nie zgodzili się inni uczestnicy debaty, m.in. Małgorzata Pacholec oraz prof. Andrzej Stankiewicz, prezes Stowarzyszenia AMD. Wskazywali na o wiele większą liczbę powikłań po podawaniu avastinu okulistycznie i brak badań potwierdzających bezpieczeństwo.

Niezależnie od tego, na ile leki są podobne, avastin jest szeroko stosowany w gabinetach prywatnych, a iniekcja kosztuje 500 - 1200 zł. Lepszy lek kosztuje około 3 tys. zł. Dodatkowym problemem jest opakowanie - ten tańszy ma opakowanie zbiorcze, z którego lekarze pobierają nawet kilkanaście dawek. A to znacznie zmniejsza bezpieczeństwo.

- W badaniach porównujących oba leki, na jakie powołuje się prof. Szaflik, stosowano jednorazowe ampułki, w których lek nie jest normalnie sprzedawany - mówi prof. Stankiewicz. Dodaje, że avastin powodował udary, krwawienia z przewodu pokarmowego, a nawet zgony, częściej niż lucentis.

Lek w zbiorczym opakowaniu między pobraniem kolejnych dawek co prawda podawany jest z lodówki, ale - jak ostrzega Leszek Borkowski - z badań bezpieczeństwa jednego ze stołecznych szpitali wynika, że to miejsce, gdzie mnożą się niebezpieczne drobnoustroje i grzyby.

- Po otwarciu i wstawieniu do lodówki produkt przestaje być jałowy - mówi prof. Leszek Borkowski.

Z kolei ampułkowanie leku tańszego znacznie podwyższyłoby jego cenę.

- W piśmie o dopuszczenie avastinu do stosowania w okulistyce napisałem do Agencji Oceny Technologii Medycznej, że spełnione muszą być dodatkowe warunki, w tym ampułkowanie - mówi prof. Szaflik.

Ampułkowanie bez zgody producenta, zdaniem prawników z Fundacji Lege Pharmaciae, trudno sobie wyobrazić. Co więcej, jest to element wytwarzania, a ten proces musi spełniać określone prawem warunki. Producent avastinu jest tym na tyle niezainteresowany, że - jak poinformował prof. Andrzej Stankiewicz - dodał ostatnio w ulotce punkt, że stosowanie poza wskazaniem, np. w okulistyce, może powodować poważne zdarzenia medyczne.

- Stosowanie leku, którego forma farmaceutyczna nie została zatwierdzona dla określonej drogi podania, np. do oka, czyli może nie spełniać określonych wymogów dotyczących tego typu preparatów, w miejsce leku zarejestrowanego właśnie w danym wskazaniu i danej drodze podania, może prowadzić wręcz do odpowiedzialności karnej w przypadku pojawienia się działań niepożądanych i szkód na zdrowiu pacjenta będących ich następstwem. Pacjent powinien znać konsekwencje i podpisać zgodę na udział w eksperymencie - mówiła Paulina Kieszkowska-Knapik.

- Sytuacja jest taka, że ludzie ślepną, będą ślepli, a my od trzech lat dyskutujemy, czy można stosować tańszy niemal taki sam lek, czy nie, zamiast im pomóc - mówi prof. Szaflik.

- Sytuacja jeszcze bardziej się skomplikuje, bo w przyszłym roku wejdzie na rynek nowy lek innej firmy i tańszy nie będzie. A pacjenci nadal będą leczyć się avastinem, bo są zdani na to, czy ich stać na lek bezpieczny i sprawdzony, czy próbują nie oślepnąć i chwytają się tego, na co starcza pieniędzy - mówi Małgorzata Pacholec, prezes Stowarzyszenia Retina AMD Polska.

- Ten, kto jest bogaty, leczy się lucentisem, a kogo nie stać, avastinem, co etycznie jest sytuacją makabryczną - dodaje.

Przeciwko zbyt silnym wpływom prawa na medycynę i lekarskie decyzje protestował prof. Jacek Spławiński, specjalista w dziedzinie medycyny i farmakologii klinicznej m.in. w Narodowym Instytucie Leków oraz w AOTM.

- Stosowanie off label nie musi być w stanie konieczności. Oczywiście rejestracja to jedyny dowód, że w danej chorobie lek działa, ale zwłaszcza w onkologii podejmuje się próby stosowania też innych leków - mówił.

Przypomniał, że dzięki temu doszło do wielu odkryć.

- Wyjście poza wskazanie to nie tylko walka o życie. W przypadku dzieci olbrzymia część leków stosowana jest off label, bo program badania leków u dzieci Unia Europejska wprowadziła parę lat temu. Póki wyników badań nie ma, wszyscy stosują leki off label - mówi Jacek Spławiński.

- Stan wyższej konieczności jednak jest, jeśli nie ma innego leku - odpowiada na te argumenty Paulina Kieszkowska-Knapik.

Wszyscy uczestnicy debaty byli zgodni, że spory dotyczące poszczególnych leków i ich wykorzystywania powinno w większym stopniu regulować państwo, po to, by i pacjenci, i lekarze mogli czuć się bezpieczniej.

Profesor Spławiński mówił o tym, że zgodnie z unijnymi przepisami państwo ma prawo ingerować w rejestrację. Ale u nas tego nie robi.

- Gorąca dyskusja jest we wszystkich krajach, bo badania pokazują, że nie są to identyczne leki, jest coś lepszego i gorszego - mówi Małgorzata Pacholec. Dodaje, że ryzyko ponosi tylko pacjent, bo nikt nie zgłasza braku skuteczności czy skutków ubocznych. Nikt nie rejestruje, czy były powikłania.

- Musi być system monitorowania obejmujący wszystkie gabinety, także prywatne, bo w publicznych placówkach limity na ten rok są już wykorzystane - twierdzi.

Jej zastrzeżenia potwierdza tegoroczny raport Europejskiej Agencji ds. Leków (EMA) dotyczący stosowania u dzieci leków, które nie są zarejestrowane do podawania ich w tej grupie wiekowej (tzw. stosowanie off label) lub w ogóle nie są dopuszczone do obrotu na terytorium UE. Polska nie dostarczyła Unii danych, bo ich nie zbiera.

Na razie wielu pacjentów nie ma szans na refundowane terapie, więc leczy się za własne pieniądze. W przypadku leków off label w okulistyce zwykle wydają około 1 tys. zł miesięcznie, w przypadku onkologii, gdzie jeden cykl chemioterapii to koszt np. 20 tys. zł, często sprzedają samochody, a nawet domy.

Część dylematów zdaniem Leszka Borkowskiego mogłaby zniknąć, gdyby resort zdrowia bardziej przykładał się do negocjowania cen leków. Wtedy za te same pieniądze NFZ mógłby leczyć więcej osób.

- Pracowałem kiedyś jako doradca dla jednej z agencji francuskich i tam ceny negocjowano o wiele efektywniej. Teraz mówimy o jednym leku, ale są i kolejne. Mamy świetną ekipę lekarską i farmaceutyczną, ale administracja rządowa nie przykłada należytej wagi do tego, byśmy mieli też dostęp do tańszych leków - mówi Leszek Borkowski.

Rozwiązaniem dla zbyt małej dostępności leków dla pacjentów nie jest stosowanie leków poza wskazaniami. Istnieją instrumenty rynkowe, które taką dostępność mogą umożliwiać. Mecenas Kieszkowska-Knapik zwróciła uwagę, że w innych krajach z firmami podpisywane są umowy, gdzie obydwie strony, czyli płatnik i firma farmaceutyczna, mają jasno zapisane prawa i obowiązki. Tak jest np. we Francji, gdzie negocjuje się ceny i z firmami, i z całą branżą.

- Nowa ustawa refundacyjna także przewiduje takie rozwiązania, ale w formie decyzji, a nie umowy. Przepisy o tzw. instrumentach dzielenia ryzyka są niejasne - mówiła mecenas Kieszkowska-Knapik.

Wszyscy zgodzili się, że polski system jest niewydajny, a pacjenci i lekarze biorą na siebie - często nieświadomie - olbrzymią odpowiedzialność. Sytuację może zmienić rosnąca świadomość pacjentów, którzy w razie powikłań będą dochodzić odszkodowań.

- Jest mi już znane kilkanaście przypadków podpisania ugody w sprawie pogorszenia stanu zdrowia lub nieskuteczności avastinu. Kilka lat temu pacjenci zgadzali się na odszkodowania rzędu 10 tys. zł, teraz oczekują przynajmniej 30 tys. zł - mówi prof. Andrzej Stankiewicz.

Pacjenci starają się też pozyskiwać informacje i wymieniać na temat ryzyka powikłań czy mniejszej skuteczności.

- Nie chodzi o to, aby zakazać stosowania leków off label, bo lekarz musi mieć możliwość ratowania życia i zdrowia wszystkimi możliwymi sposobami. Jeśli zawiodą te, które są dostępne we wskazaniach zarejestrowanych, musi sięgać po leki off label - mówi Katarzyna Sabiłło. - Ale to nie może być masowe odstępstwo od zasad rejestracji. Gdyby pacjent miał kłopoty ze zdrowiem po podaniu leku off label i wystąpiłby z pozwem, wówczas lekarz musiałby uzasadnić przed sądem, dlaczego nie podał mu leku, który jest dostępny w danym wskazaniu, a zamiast tego podał lek, dla którego w tym zastosowaniu nie jest potwierdzony badaniami profil bezpieczeństwa. Należałoby wówczas udowodnić, że istniała wyższa konieczność uzasadniona medycznie - podkreśla.

Na debacie nie pojawili się przedstawiciele resortu zdrowia ani NFZ, choć wysłali nam opinie zamieszczone na pierwszej stronie. Ministerstwo skierowało do AOTM zlecenie na wydanie oceny w sprawie leczenia AMD przy użyciu avastinu.

- Chcieliśmy spytać panią minister Kopacz, czy można leczyć pacjentów lekami nieprzebadanymi i niezarejestrowanymi, płacąc za to ze środków NFZ, gdy na te same schorzenia istnieją sprawdzone i oficjalnie zarejestrowane leki - mówiła Małgorzata Pacholec z Retina AMD Polska.

@RY1@i02/2011/113/i02.2011.113.050.0002.001.jpg@RY2@

Uczestnicy debaty "Dziennika Gazety Prawnej" nie uzgodnili wspólnego stanowiska w sprawie stosowania leków poza wskazaniem. To jeszcze jeden dowód na to, jak ważny to problem w praktyce

@RY1@i02/2011/113/i02.2011.113.050.0002.002.jpg@RY2@

Elżbieta Jaworska - Agencja Oceny Technologii Medycznych

@RY1@i02/2011/113/i02.2011.113.050.0002.003.jpg@RY2@

Katarzyna Sabiłło - Fundacja Lege Pharmaciae

@RY1@i02/2011/113/i02.2011.113.050.0002.004.jpg@RY2@

Leszek Borkowski - były szef Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych

@RY1@i02/2011/113/i02.2011.113.050.0002.005.jpg@RY2@

prof. Jerzy Szaflik - krajowy konsultant do spraw okulistyki

@RY1@i02/2011/113/i02.2011.113.050.0002.006.jpg@RY2@

prof. Paweł Mazurek - Polskie Towarzystwo Farmakologiczne

@RY1@i02/2011/113/i02.2011.113.050.0002.007.jpg@RY2@

Paulina Kieszkowska-Knapik - Fundacja Lege Pharmaciae, partner w Kancelarii Baker & McKenzie

@RY1@i02/2011/113/i02.2011.113.050.0002.008.jpg@RY2@

Małgorzata Pacholec - Retina AMD Polska

@RY1@i02/2011/113/i02.2011.113.050.0002.009.jpg@RY2@

Izabela Lemańska - Polska Unia Onkologii

@RY1@i02/2011/113/i02.2011.113.050.0002.010.jpg@RY2@

prof. Andrzej Stankiewicz - Stowarzyszenie AMD

@RY1@i02/2011/113/i02.2011.113.050.0002.011.jpg@RY2@

prof. Jacek Spławiński - Narodowy Instytut Leków i AOTM

Aleksandra Kurowska

aleksandra.kurowska@infor.pl

Zdjęcia Wojciech Górski